Úterý, 22. června, 2021

Trendy ve vývoji nových perorálních antidiabetik

DALŠÍ ČLÁNKY AUTORA

Neustálý vzestup prevalence pacientů s diabetem 2. typu je celosvětovým problémem. Medicínské a ekonomické dopady diabetu bývají velmi závažné, jejich závažnost stoupá s prevalencí choroby. Vzhledem k tomu lze očekávat v příštích letech ještě bouřlivější vývoj a zavedení nových perorálních antidiabetik.

 

Již používané nové skupiny (glifloziny, gliptiny, inkretinová mimetika) budou obohaceny o další účinné látky, ale přibudou i další skupiny léků působící novými mechanismy, například chimerické polypeptidy peptidových agonistů GLP-1. Cílem terapie cukrovky je snížení a prevence pozdních následků diabetu, pokles mortality při bezpečné léčbě hyperglykémie s minimálním výskytem nežádoucích účinků.

Špatně korigované hyperglykémie, hypertenze a dyslipidémie zvyšují riziko cévních komplikací

Diabetes mellitus 2. typu není jedno onemocnění, ale pravděpodobně skupina různorodých chorob, jejichž hlavním příznakem je hyperglykémie při zachovalé sekreci vlastního inzulinu. Na rozvoji hyperglykémie se podílí u různých pacientů různou měrou inzulinová rezistence tkání (játra, tuková tkáň, sval), porucha sekrece vlastního inzulinu, případně porušená účinnost inkretinů. Tyto metabolické poruchy jsou provázeny rozvojem arteriální hypertenze a dyslipidémie (snížení HDL cholesterolu, zvýšení triacylglycerolů). Dlouhodobá hyperglykémie vede díky metabolické paměti organismu ke vzniku a rozvoji mikrovaskulárních a makrovaskulárních komplikací.

Bez ohledu na přesnou etiologii svého vzniku vyžaduje hyperglykémie vždy energickou intervenci. S rostoucími znalostmi o metabolických odchylkách provázejících diabetes 2. typu získáváme čím dál víc možností tyto odchylky korigovat. Zároveň si uvědomujeme rizika léčby diabetu a hladinu glukózy v krvi chceme snižovat účinně a bezpečně. Proto na nová antidiabetika klademe vysoké nároky. Jejich podávání musí být spojeno s poklesem HbA1c (glykovaného hemoglobinu) o 0,5 % a vyšším. Dlouhodobá bezpečnost léčby musí být prokázána předepsanými postupy. Pečlivě prověřeno a minimalizováno má být riziko hypoglykémie. Ideálně by mělo být shodné s placebem nebo by se mu mělo blížit. Kardiovaskulární bezpečnost je další důležitou charakteristikou nových látek používaných k léčbě diabetu. Antidiabetika by měla mít váhově neutrální efekt, případně i pozitivní vliv na redukci tělesné hmotnosti. Měla by snižovat krevní tlak a příznivě ovlivňovat hladiny lipidů. Tyto účinky společně mají pozitivní vliv na kardiovaskulární komplikace.

Kardiovaskulární bezpečnost antidiabetik a její testování

Aby byla prokázána kardiovaskulární bezpečnost antidiabetik, je nutné provést prospektivní randomizovanou a dvojitě zaslepenou studii, trvající minimálně 18 měsíců u populace pacientů s DM 2. typu s vysokým kardiovaskulárním rizikem. V průběhu studie je srovnávána standardní terapie s přídatným placebem se standardní terapií s účinnou látkou. Kompenzace diabetu by měla být v obou větvích studie srovnatelná. Pacienti jsou léčeni na základě individuálních cílů ke konkrétní hodnotě HbA1c. Délka studie je ovlivněna hlavně požadavkem na předem statisticky definovaný počet kardiovaskulárních příhod. Studie končí při dosažení takového počtu příhod.

Léčba diabetu 2. typu

Základem léčby diabetu 2.typu zůstává dodržování diabetické diety většinou redukčního charakteru, případně s nízkým obsahem tuků a cholesterolu, režimová opatření a zvýšení pravidelně fyzické aktivity. Zanechání kouření je považováno lékaři za nezbytné opatření. Okamžitě, jak je stanovena diagnóza diabetu 2. typu, zahajujeme farmakoterapii. Lékem první volby je metformin. Podáváme ho všem nově diagnostikovaným pacientům s diabetem 2. typu bez ohledu na jejich tělesnou hmotnost. Výjimkou jsou pacienti, u kterých je kontraindikován, zejména pacienti s renální insuficiencí a pacienti s rizikem vzniku laktátové acidózy. Při neuspokojivé kompenzaci přidáváme pacientům další perorální antidiabetika, gliptiny, GLP-1, glifloziny, popř. inzulin. Nezapomínáme na prevenci a léčbu mikro- a makrovaskulárních komplikací, intenzivní léčbu dalších rizikových faktorů kardiovaskulárního rizika. U pacientů s těžkou obezitou neváháme využít současné možnosti bariatrické chirurgie.

Metformin

Metformin má příznivá mortalitní data, snižuje počet kardiovaskulárních příhod a významně snižuje výskyt nádorů. Hlavním účinkem metforminu je inhibice výdeje glukózy z jater do krve: zvyšuje inhibici glukoneogeneze zprostředkované inzulinem, zablokuje glukoneogenezi podporovanou glukagonem. Podporuje transport glukózy do svalů a její využití jako zdroje energie, snižuje inzulinovou rezistenci, a tak nepřímo zlepšuje funkci beta buněk pankreatu. Až o jednu třetinu sníží oxidaci mastných kyselin. Minimální denní dávka je 500 mg, kterou se snažíme zvýšit na terapeuticky optimální dávku 2 g. Maximální dávkou, kterou je vhodné použít, jsou 3 g. Přednost dáváme formě s pozvolným uvolňováním účinné látky „XR“, která má vyrovnané plazmatické hladiny. Metformin vysadíme dočasně při akutním horečnatém onemocnění, před operačním zákrokem nebo před RTG kontrastním vyšetřením.

Inkretinová léčba diabetu

Do léčby diabetu 2. typu byly před několika lety zavedeny inkretinové enhancery (gliptiny) a injekční inkretinová analoga, jejichž účinek je zprostředkován ovlivněním inkretinového systému. Inkretinová léčba se postupně stává léčbou druhé volby u diabetu.

Gliptiny – inhibitory DPP-4

Při léčbě gliptiny se zablokováním 4-dipetidylpeptidázy zvyšují hladiny endogenně produkovaného GLP-1 (glucagon like peptidu). GLP-1 zvyšuje citlivost beta buněk pankreatu k sekrečním podnětům, obnovuje první fázi sekrece inzulinu, má příznivý efekt na proliferaci beta buněk, snižuje jejich apoptózu. Současně snižuje sekreci glukagonu, snižuje výdej glukózy jaterními buňkami a snižuje chuť k jídlu. Dochází k poklesu glykémie nalačno i po jídle, pokles glykémie ustává při dosažení normoglykémie. Průměrný pokles HbA1c činil ve studiích 0,7 %. Riziko vzniku hypoglykémie je při této terapii minimální. Jako první byl zaveden do terapie diabetu u nás i ve světě sitagliptin. Dále jsou registrovány vildagliptin, saxagliptin, linagliptin a alogliptin. Kardiovaskulární bezpečnost sitagliptinu dostatečně prokázala nedávno uzavřená studie Tecos a alogliptinu studie Examine.

GLP-1 agonisté

Agonisté receptoru pro GLP-1 jsou peptidy, musejí být odolné proti inaktivaci enzymem DPP-4. K dispozici nyní máme mimetikum exenatid, i ve formě s prodlouženým účinkem s možností aplikace 1x týdně. Terapeutické možnosti jsou rozšířeny o inkretinová analoga liraglutid, lixisenatid. Ve fázi vývoje jsou další inkretinová analoga, např. albiglutid.

Agonisté GLP-1 receptoru pronikají hematoencefalickou bariérou a v experimentu působí neuroprotektivně. Je možné v budoucnu předpokládat jejich využití při terapii neurodegenerativních chorob, které jsou spjaty s poruchou působení inzulinu v mozku (např. Alzheimerova choroba).

Také jsou vyvíjeny chimérické peptidy, jejichž struktura má část shodnou či podobnou glukagonu a část shodnou či podobnou GLP-1.Výsledkem má být smíšený agonista receptoru pro GLP-1 a antagonista receptoru pro glukagon. Pro chimérické peptidy je neprostupná hematoencefalická bariéra, a tudíž nedochází k aktivaci GLP-1 centrálně umístěných receptorů. Tyto látky mají významně prodloužený biologický poločas.

Určitou nevýhodou je nutnost parenterální aplikace těchto sloučenin. Vývoj nových sloučenin se tedy současně ubírá cestou k nepeptidovým molekulám se schopností stimulace pro GLP-1, které by mohly být užívány per os. Výzkum v oblasti malých nepeptidových molekul ovlivňujících GLP-1 receptor je velmi intenzivní. Některé molekuly se již dostaly do 2. fáze klinických studií a nelze vyloučit, že se rodí nová kategorie antidiabetik „nepeptidových agonistů GLP-1 receptoru“.

Glifloziny

Glifloziny, tedy inhibitory SGLT 2, jsou novou skupinou antidiabetik. Blokují zpětné vstřebávání glukózy z ultrafiltrátu krevní plazmy zpět do krve. Dojde k překročení renálního prahu a glukóza se dostane do moči. Glykosurie je následována poklesem úbytkem tělesné hmotnosti, poklesem krevního tlaku. V Evropě jsou registrovány dapagliflozin, canagliflozin, empagliflozin. Glykovaný hemoglobin snižují o 0,5-0,8 %. Pokles tělesné hmotnosti v provedených klinických studiích činil mezi 2,0-3,5 kg za 12 týdnů terapie. Glifloziny snižují množství viscerálního i podkožního tuku. Snižují také krevní tlak. Canagliflozin není zcela selektivní, inhibuje také SGLT-1, snižuje tedy vstřebávání glukózy z trávicího traktu. Má tedy větší vliv na postprandiální glykémii. Empagliflozin je vedle dapagliflozinu již registrován a používán v ČR. Novým gliflozinem se v budoucnu pravděpodobně stane ertugliflozin, který je selektivním inhibitorem SGLT-2.

Výhodou gliflozinů je příznivý vliv na snížení tělesné hmotnosti, dobrá účinnost a malý počet nežádoucích vedlejších účinků. U žen se častěji vyskytují mykotické infekce genitálu. Při léčbě glifloziny dbáme na dostatečnou hydrataci hlavně u starších nemocných. Riziko hypoglykémie je malé. Ve studii Empa-reg outcome byla testována kardiovaskulární bezpečnost empagliflozinu. Studie prokázala snížení mortality u pacientů s diabetem 2. typu ve vysokém kardiovaskulárním riziku.

Alternativní cesty aktivace inzulinového receptoru

Intenzivně jsou zkoumány látky, které by stimulací inzulinových receptorů zvyšovaly uvolňování inzulinu do krevního oběhu. Zkoumají se látky, které stimulací inzulinových receptorů zvyšují účinek inzulinu, a také látky, které zvyšují citlivost inzulinových receptorů Tato očekávaná skupina antidiabetických léků se nazývá „inzulinová mimetika“. Postupně se ukazuje, že existuje řada nepeptidových látek (disacharidů), které vykazují také inzulinomimetickou aktivitu. V současné době byly již také vyvinuty peptidy s jednoduchým řetězcem, které napodobují působení inzulinu na inzulinovém receptoru. Další látkou, která stimuluje využívání glukózy, reguluje glukoneogenezi, glykolýzu, glukoneogenezi, syntézu volných mastných kyselin i pentozo-fosfátovou cestu, je selen. Lze předpokládat, že aktivuje klíčové proteiny inzulinové signální cesty, a proto je považován za inzulínové mimetikum. Inzulínová mimetika podávaná per os, budou vítanou a očekávanou skupinou antidiabetických léků.

Základem léčby diabetu 2. typu jsou diabetická dieta, režimová opatření a edukace. Pokud chceme dosáhnout normoglykémie či alespoň dobré kompenzace diabetu, je třeba vedle těchto opatření využít i intenzivní farmakoterapii. Již používané skupiny (glifloziny, gliptiny, inkretinová mimetika) budou obohaceny o další účinné látky, ale přibudou i další nové skupiny léků působící novými mechanismy, např. inzulinová mimetika. Nová antidiabetika jsou potřebnými a účinnými nástroji k dosažení normoglykémie.

MUDr. Mgr. Sylvie Špitálníková, Ph.D., Diabetologická ambulance Hlinsko

Literatura u autorky

DALŠÍ ČLÁNKY Z RUBRIKY