Objevy profesora Holého nebyly na půdě našeho ústavu ojedinělou výjimkou – úspěch dokážeme zopakovat, vzkázali včera do světa vědci z Ústavu organické chemie a biochemie. Na klinickou studii nadějného léku na rakovinu, který ústav vyvíjí ve spolupráci s Johns Hopkins University, se jim totiž povedlo získat zahraniční investici ve výši 40 milionů dolarů, tedy kolem 800 milionů korun. V příštím roce by tak měly odstartovat zkoušky na pacientech, které potrvají pět až osm let.
Na začátku byl vzorek peruánské půdy, z něhož se povedlo izolovat látku připomínající svým nečekaným složením výbušninu. „Už tři roky po svém objevu byla látka v klinickém testu na Johns Hopkins University. V první i další řadě klinických testů byl výsledek vždy stejný: funguje to, nádory ustupují, ovšem způsobuje závažné komplikace zejména v zažívacím ústrojí,“ vysvětluje jeden z autorů výzkumu Pavel Majer z Ústavu organické chemie a biochemie (ÚOCHB).
Právě on pracoval v 90. letech s profesorkou Barbarou Slusher, která dnes působí na Johns Hopkins University, v malé farmaceutické společnosti v americkém Baltimoru – a i díky této známosti mohl přijít na svět dnešní úspěšný projekt. Před čtyřmi lety, kdy již Pavel Majer působil v České republice, se na něj profesorka Slusher obrátila v souvislosti se slibně vypadající přírodní látkou, a poprosila ho, zda by nedokázal něco udělat s její toxicitou.
Princip působení objevené látky je přitom takový, že dokáže zablokovat rychle rostoucím rakovinným buňkám přísun dusíku. Zdrojem této živiny je hlavně aminokyselina glutamin, zatímco jí podobné látky, tzv. antimetabolity, metabolismus blokují a rakovinnou buňku tak zabijí. „Inhibitor je vysoce nespecifický. Z onkologie známe problém s přílišnou specifičností. Rakovinné buňky jsou mazané, a když se zablokuje nějaká cesta, většinou si najdou jinou. Kolem tohoto ale cestu nenajdou – blokuje se desítka nebo zřejmě i podstatně více enzymů, protože jakmile enzym užívá jako zdroj dusíku glutamin, je látkou inhibován,“ přibližuje Pavel Majer. Kde byl do nedávna háček? Glutamin je důležitý i pro celou řadu procesů u zdravých buněk, například v trávicím traktu. Tamní agresivní prostředí totiž způsobuje, že se svrchní vrstva buněk často obnovuje, a to rychlostí srovnatelnou s růstem rakovinných buněk. Ve chvíli, kdy je metabolizmus dusíku zablokován, během pár dnů začnou vznikat žaludeční vředy.
„To, na co jsme přišli, je, jak zmodifikovat tuto přírodní látku, abychom zamezili toxicitě a umožnili tak její použití – v první řadě proti rakovině, ale potenciál je i v tlumení přehnaných imunitních reakcí. Začali jsme látku různým způsobem obrábět a vytvořili jsme proléčivo, tedy látku, která je sama o sobě neúčinná, ale po vstupu do organizmu se distribuuje a je na léčivo převedena působením enzymů. My jsme se snažili využít těch enzymů, které jsou ve větším množství přítomny právě v rakovinných buňkách,“ vysvětluje Majer. Díky tomu se látka aktivuje v rakovinných buňkách, zatímco jinde zůstává neaktivní a tedy neškodná.
Nejnadějněji se jeví kombinace s imunoterapií
Zatímco čeští vědci měli na starosti organickou chemii, Johns Hopkins doplnil biologickou část. Účinnost mechanismu byla prokázána na mnoha lidských nádorových buňkách implantovaných do myší, nakonec ale kvůli odlišnostem v organizmech myší a vyšších savců musely být metabolické testy prováděny hlavně na prasatech.
V tuto chvíli vědci odhadují, že nové léčivo přihlásí zhruba za rok a půl. Poté bude možné začít provádět klinické testy na lidech trvající pět až osm let. Odborníci přitom plánují, že se lék bude podávat v kombinaci s imunoterapií, a to tak, aby byl díky nově vyvíjené látce nádor vůči imunoterapii citlivější.
„Glutamin je palivo, na němž je zhoubný nádor závislý, zároveň tak ale o něj připravuje T-lymfocyty, které jsou schopny rakovinné buňky zabíjet. Vyvinuli jsme sérii nových glutaminových antagonistů, u nichž se ukázalo, že přímo účinkují proti nádorům a zároveň posilují imunitní reakci organizmu vůči nim. Na zvířecích modelech jsme ukázali dramatické prodloužení doby přežití, a to jak při použití látek samotných, tak v jejich kombinaci s tzv. anti-PD-1 checkpoint inhibitory, a to dokonce i u modelů s vyvinutou rezistencí vůči anti-PD-1 terapii,“ uvádí profesorka Barbara Slusher.
Jak se zdá, účinnost by mohla být prokázána u různých typů rakoviny, pro začátek se ale asi vědci budou soustředit na lymfomy. „Taktika, jak se schvaluje léčivo, je vybrat si minoritní typ rakoviny, který třeba ani není ekonomicky zajímavý. Cílem je dostat léčivo na trh. Pokud je to schváleno, je spousta kreativních onkologů, kteří to pak použijí. Cesta tedy není zkoumat, kde je to nejúčinnější, ale vybrat si, kde je to nejrychleji schválitelné – a pak nechat na doktorech, aby experimentovali,“ přibližuje ředitel ÚOCHB Zdeněk Hostomský.
Potenciál látky každopádně ještě přesahuje hranice onkologie. Původně totiž byla zkoumána v souvislosti s mozkovou malárií. U dětí, které ještě nemají vytvořenou hematoencefalickou bariéru, parazit pronikne do mozku, kde nastane prudká imunitní reakce – a způsobí smrt. Imunitní reakce je přitom založena na rychlém dělení buněk, kterou nový lék dokáže zastavit. Jeden z už publikovaných odborných článků k problematice pak pojednává o demenci spojenou s infekcí virem HIV. Při ní dochází ke konverzi glutaminu na kyselinu glutamovou, která působí v mozku toxicky a časem poškodí neurony.
Nadstandardní investice
K tomu, aby testy na lidech vůbec mohly začít, je ale pochopitelně potřeba velkých investic (o nákladnosti klinických studií jsme psali např. zde). Problém se ale v tomto případě povedlo překonat. Do látky totiž vložil naději nejen ÚOCHB a Johns Hopkins University, ale také velký americký investor – Deerfield Management Company. Nově vzniklá farmaceutická společnost Dracen Pharmaceuticals, kterou v USA spoluzaložila profesorka Slusher právě za účelem vývoje antagonistů glutaminu, tak získala na klinickou studii 40 milionů dolarů.
„Výše investice není standardní – v této oblasti nezískávají projekty v jednom kole tak vysokou investici pravidelně. To ukazuje, že potenciál je opravdu značný,“ konstatuje Jaromír Zahrádka, ředitel společnosti i&i Prague, která loni vznikla při ÚOCHB. Ta přitom zároveň koupila podíl v Dracen Pharmaceuticals. „Je velká naděje, že to uspěje a prostředky se zhodnotí. Spolupráce začala před řadou měsíců, kdy i&i Prague teprve vznikala. Naši partneři z Ameriky nás oslovili, jestli se na tom nechceme podílet a sami si náklad zhodnotit. Vedle zhodnocení prostředků od spolupráce očekáváme, že se něco naučíme, získáme kontakty a zkušenosti, které v Česku v této oblasti téměř nejsou. To všechno se chystáme využít pro další projekty z celé České republiky,“ dodává Zahrádka.
Úspěšná spolupráce s Johns Hopkins University a vyhlídka na brzký start klinické studie je ovšem jen jedním z plodných projektů ÚOCHB. Loni se například povedlo prodat licenci k novému léčivu na cukrovku společnosti Novo Nordisk, o rok dříve se zase podařilo prodat látku firmě Merck – a to vůbec nemluvíme o licencích pro Gilead spojených či navazujících na objevy Antonína Holého. „Teď ale nejde o pokračování již známé historie spojené s panem profesorem Holým – jde o látky úplně jiného typu. Je tedy vidět, že Ústav organické chemie a biochemie neustrnul na panu profesoru Holém, ale má i další věci, které převádí do praxe, a to i v rámci úplně jiného typu chemických látek,“ zdůrazňuje šéfka AV ČR Eva Zažímalová.
Podle ní jsou tak výsledky ÚOCHB důkazem, že i v Česku umíme dělat vědu, která má viditelné výsledky. „Akademii věd bývá občas vyčítáno, že dělá jenom základní výzkum. Zaprvé slovo „jenom“ není na místě, zadruhé to není pravda, protože minimálně třetina ústavů Akademie věd se velmi intenzivně věnuje aplikovanému výzkumu – a některé ústavy intenzivně spolupracují s firmami na výzkumu, který by se dal zařadit do škatulky průmyslový. Abychom dále posílili převod znalostí a výsledků do praxe, založili jsme před několika lety platformu, které říkáme Strategie AV21. Ta má sloužit k tomu, aby mezi sebou více a intenzivněji spolupracovaly jednotlivé ústavy a týmy a více posílila multidisciplinární spolupráce,“ říká profesorka Zažímalová, podle které je Ústav organické chemie a biochemie vlajkovou lodí české vědy v převádění poznatků do praxe.
O co největší využití vědeckého potenciálu nejen na vlastní půdě bojuje i ÚOCHB, který k tomuto účelu založil dceřinou společnost UOCB Tech a také i&i Prague, jež má pomáhat nejnadějnějším projektům v Česku.
„UOCB Tech systematicky mluví s vědci, a pokud rozpozná potenciál, tedy něco, co by se dalo patentovat, pak je vede k tomu, aby svou práci přizpůsobili a dosáhlo se kodifikace duševního vlastnictví. Patent ale není konečným stadiem, ale počátkem dalšího kroku, tedy licencování patentu zájemcům z celého světa. Když však uzavřeme smlouvu, dostáváme se do zcela jiného světa, který je ústavům Akademie poměrně uzavřen – tedy do světa velkých investic a farmaceutického průmyslu obecně, který se snaží z duševního vlastnictví vytěžit něco pro zisk. Jsme moc rádi, že se nám etablováním chybějícího článku, tedy společnosti i&i Prague, povedlo cyklus završit,“ říká ředitel ÚOCHB Zdeněk Hostomský (o vzniku společnosti jsme psali zde). Připomíná také, že při velkých amerických, ale i britských univerzitách je běžná síť malých spin-off společností, což u nás dosud nefungovalo. „Dracen Pharmaceuticals je jeden z příkladů, jak by to mohlo vypadat. Doufáme, že nebude poslední, ale naopak se stane první vlaštovkou,“ dodává Hostomský.
Michaela Koubová
