Pátek, 23. července, 2021

Isoprinosine není zázračným lékem proti covid-19. Jeho českou studii provází vážná odborná i etická pochybení

DALŠÍ ČLÁNKY AUTORA

Neexistují žádná spolehlivá data, že by Isoprinosine (účinná látka inosin pranobex) jakkoliv léčil či dokonce pomáhal předcházet infekci covid-19. Přesto se tento léčivý přípravek stal doslova hitem amatérských doporučení na internetu, a to na základě jedné jediné práce, která je navíc spojena s řadou závažných etických i metodologických pochybení a jejíž provedení vyšetřuje Státní ústav pro kontrolu léčiv. Obrovský zájem v médiích, včetně těch dezinformačních, vyvolal profesor Jiří Beran, který tvrdí, že „Isoprinosine dramaticky snižuje počty úmrtí na covid-19“. Pro takto silná tvrzení ale chybí potřebné důkazy. Tváří v tvář hrozbě pandemie se tak znovu ukazuje, proč medicína postavená na důkazech vyžaduje solidní data na jejichž základě se pak tvoří plošná odborná doporučení pro léčbu pacientů. Spoléhat se jen na individuální zkušenosti a profesorskou autoritu je opravdu málo. Rizika pro pacienty jsou příliš velká.

„Nadějný lék na covid už dávno existuje,“ tak se o přípravku Isoprinosine, psalo v českých médiích. I když nejsou k dispozici žádná spolehlivá data o tom, že by tento lék byl skutečně efektivní při léčbě infekce covid-19, během několika měsíců vznikl dojem, že se jedná o dost možná přelomovou možnost terapie, která je u nás zbytečně přehlížená. Za silnými tvrzeními, jako například, že „Isoprinosine dramaticky snižuje počty úmrtí na covid-19“ nebo „šance člověka, že nezemře, je třikrát větší, pokud bude užívat tento lék“ stojí profesor Jiří Beran, vakcinolog a ředitel Centra očkování a cestovní medicíny v Hradci Králové. Právě on vedl práci, která byla pod názvem Inosine Pranobex Significantly Decreased the Case-Fatality Rate among PCR Positive Elderly with SARS-CoV-2 at Three Nursing Homes in the Czech Republic zveřejněna na konci loňského roku v časopise Pathogens.

Tato studie však vykazuje velmi závažné metodologické nedostatky a také vyvolává řadu etických otázek. Její provedení nyní prošetřuje Státní ústav pro kontrolu léčiv (SÚKL). Mimo jiné proto, že tato instituce zaručuje, že se českým pacientům dostávají k použití pouze účinné a bezpečné léky, a tudíž bez jejího vědomí nesmí na našem území jakékoliv klinické studie probíhat. Zmiňovaná studie však nebyla SÚKLu ani nahlášena, natož, aby jí řádně schválil. Ústav tedy před zahájením studie neměl k dispozici žádné informace o tom, podle jakých kritérií do ní budou zkoumané osoby zahrnuty, jakým způsobem bude vedena a sledována jejich léčba i jak bude vyhodnocována její účinnost. Splnění těchto podmínek je ovšem nezbytné pro to, aby bylo možné považovat získané výsledky za věrohodné. Sám profesor Beran, který ještě donedávna s médii intenzivně komunikoval, nyní na otázky Zdravotnického deníku neodpověděl s tím, že probíhá řízení ze strany SÚKL a je vázán mlčenlivostí. Rád se ale k celé věci podle svých slov vyjádří po skončení řízení, a to bez ohledu na jeho výsledek.

Příběh Isoprinosine během pandemie covid-19 tak ukazuje na to, jak je překvapivě snadné získat velkou pozornost médií a šířit „zaručené“ zprávy o téměř „zázračném“ léku, aniž by pro taková tvrzení byla k dispozici spolehlivá data. Propagovat jakýkoliv lék bez opory v datech je známkou špatné vědecké práce a manipulace s dostupnými informacemi. „Snad kromě profesora Berana, který o něm publikoval jednu studii už v roce 2015, tento 50 let starý lék nepokládá za účinný téměř nikdo. Pokud by byl Isoprinosine takový zázrak, nepochybuji, že by toho využil farmaceutický průmysl. I u starých léků lze dovednými manévry dramaticky zvýšit jejich cenu,“ vysvětluje profesor Vladimír Tesař, přednosta Kliniky nefrologie 1. LF UK a Všeobecné fakultní nemocnice. „Hlavním problémem Isoprinosinu je jeho neprokázaná účinnost, a to nejen u covid-19, ale i u mnoha jiných virových onemocnění,“ dodává s tím, že potenciálně nadějná molekula by musela projít standardním testováním v klinických studiích, což se však nestalo. „Nedokážu pochopit, že profesor lékařské fakulty nechápe, co to je evidence-based medicine. Možná je to ale spíše snaha se za každou cenu zviditelnit, stejně jako to dělají jiní ve spojitosti s pandemií covid-19,“ dodává.

Šířit zavádějící informace o jakémkoliv léku bez potřebných důkazů je však v době, kdy je veřejnost vystavena obrovskému přívalu dezinformací, velmi nebezpečné. Snadno vznikne falešný dojem, že vlastně není třeba se covid-19 příliš obávat, tedy ani dodržovat potřebná protiepidemická opatření nebo se nechat očkovat, protože tu přece „máme lék“. Výsledkem těchto „zaručených“ zpráv je, že se lidé, kteří se obávají infekce covid-19, pokouší Isoprinosine získat nejrůznějšími cestami, včetně pokoutných nákupů na internetu.

„Jako v případě každého jiného léku platí, že lék, který není indikován, je kontraindikován. Inosin pranobex, učinná látka v přípravku Isoprinosine, má řadu nežádoucích účinků, některé z nich jsou velmi časté, tedy postihují víc jak jednoho z deseti pacientů,“ upozorňuje Jan Strojil, farmakolog působící ve Fakultní nemocnici Olomouc a také na Lékařské fakultě Univerzity Palackého. K častým nežádoucím účinkům vedle bolesti hlavy, nevolnosti, zvracení a závratí patří také vyrážka, nadměrné močení, bolesti kloubů a svalů či zvýšení koncentrace kyseliny močové v moči a krvi. „Pro tvrzení, že se jedná o účinný a bezpečný léky proti covid-19, neexistují relevantní data. Nebyla provedena žádná studie, která by potvrdila, že přínos převažuje nad rizikem,“ dodává.

Bez spolehlivých dat se závěry o účinnosti dělat nedají

Stanovisko Státního ústavu pro kontrolu léčiv je ohledně použití Isoprinosine při léčbě covid-19 zcela jednoznačné. „Protože nebyly provedeny žádné klinické studie léčivého přípravku Isoprinosine pro zjištění efektivity a bezpečnosti v případě onemocnění covid-19, nelze dělat závěry o jeho účinnosti. V ČR rovněž není schváleno SÚKL žádné klinické hodnocení s účinnou látkou inosinem pranobex na léčbu covid-19,“ vysvětluje Klára Brunclíková, tisková mluvčí SÚKL.

Klinická data ve smyslu medicíny postavené na důkazech o účinnosti Isopronosine proti covid-19 nejsou k dispozici, protože nebyly provedeny žádné schválené randomizované kontrolované studie v této indikaci. A bez těchto řádně provedených studií nelze posoudit účinnost ani bezpečnost takové léčby. „Možné využití léčivého přípravku Isoprinosine plyne z jeho farmakodynamických vlastností, v rámci nichž může dojít k posílení imunitní odpovědi. Jedná se však pouze o teoretické úvahy,“ dodává Brunclíková.

V Česku je Isoprinosine schválený pro léčbu „imunodeficitních stavů, zejména poruchy buněčné imunity provázené protrahovanými nebo opakovanými virovými infekty, recidivující herpes labialis a progenitalis, herpes zoster, subakutní sklerotizující panencefalitidu, cytomegalovirové infekce a EB virózy, condylomata acuminata (zevní genitální kondylomy), mukokutánní, vulvovaginální (subklinické) nebo infekce vyvolané human papilloma virem postihující sliznici děložního hrdla“. Pro léčbu covid-19 a ani obecně respiračních infekcí nebyl tento přípravek ze strany SÚKL schválen.

Isoprinosine není uvedený ani v platných doporučeních pro léčbu covid-19 ze strany Společnosti infekčního lékařství ČLS JEP a neobjevil se ani v předchozích odborných doporučeních. Tento dokument však dává lékařům a lékařkám pečujícím o pacienty s covid-19 návod, jak poskytovat léčbu, která je bezpečná a účinná. Přesněji v dubnu loňského roku vyšel na webových stránkách společnosti článek profesora Michala Holuba, přednosty Kliniky infekčních chorob 1. LF UK a Ústřední vojenské nemocnice. V článku profesor Holub mimo jiné popisuje, že „profylaktické podávání inosinum pranobex (např. u zdravotníků a dalších exponovaných osob) nebo u asymptomatických či lehkých průběhů covid-19 není podloženo žádnou evidencí“. Navíc profesor Holub zmiňuje, že „při symptomatických nebo lehkých průbězích covid-19 se rovněž rutinně neprovádí biochemické nebo hematologické monitorování, které je oporou případného nasazení imunostimulační terapie (pokles počtu lymfocytů pod 1200 buněk/µl), monitorování jejího efektu (vzestup počtu lymfocytů do pásma normy) či nežádoucích účinků (laboratorní známky cytokinové bouře, vzestup kyseliny močové a/nebo detekce autoprotilátek)“. Jinými slovy, pokud by teoreticky měl být tento lék nasazen v případě, že pacient onemocněl infekcí covid-19, měly by mu být prováděny další vyšetření sledující jeho stav a efekt terapie. Jen tak je možné zajistit, že je léčba bezpečná a nepoškozuje pacienta více, než je její případný přínos. Tato nutná laboratorní kontrola se však u pacientů s covid-19 v případě, že mají jen lehký průběh a léčí se doma, neprovádí.

Pokud by byl pacientům s covid-19 Isoprinosine podáván, jednalo by se z pohledu SÚKL o tzv. off-label použití, tedy v neschválené indikaci, o němž rozhoduje na vlastní riziko ošetřující lékař u konkrétního pacienta. Česká legislativa toto umožňuje, ale za podmínky, že pacient musí být předem informován o tom, že sice dostane registrovaný léčivý přípravek, který ale není registrován pro léčbu jeho onemocnění, tedy že „účinnost v této nové indikaci zatím nebyla ověřena v klinických hodnoceních“. Takovou léčbu pak pacient pochopitelně může odmítnout. Podat mu ale lék bez schválené indikace a vyvolávat představu, že se jedná o účinnou a bezpečnou léčbu pro jeho onemocnění, je neetické.

„Není nijak neobvyklé, že v infekčním lékařství používáme léky off-label. Sáhnout po léku bez schválené indikace s ohledem na konkrétní stav pacienta a po pečlivém zvážení není chybou. Je však závažným etickým pochybením, pokud je během pandemie plošně veřejnosti doporučován lék, u kterého zcela chybí potřebná data o jeho bezpečnosti a účinnosti při léčbě covid-19,“ vysvětluje Milan Trojánek, infektolog, který působí na Klinice infekčních, parazitárních a tropických nemocí Fakultní nemocnice Na Bulovce a vede Katedru infekčního lékařství Institutu postgraduálního vzdělávání ve zdravotnictví.

Netransparentní studie profesora Berana „jde štěstíčku naproti“

Sám profesor Beran v médiích použití Isoprinosine při léčbě covid-19 propagoval na základě své pozitivní osobní zkušenosti, kdy se takto sám léčil a léčil i svého syna. Později se také odkazoval na práci, kterou vedl a byla v loňském roce publikována v žurnálu Pathogens. Na konci roku 2020 také přijal pozvání poslance Lubomíra Volného (dříve SPD, dnes Jednotní) a vystoupil na jeho tiskové konferenci v poslanecké sněmovně. Mimo jiné prohlásil, že „tento lék dramaticky snižuje počty úmrtí na covid“ a „šance člověka, že nezemře, je třikrát větší, pokud bude užívat tento lék“. Také tvrdil, že Isoprinosine „je schopen zabránit ve větší míře úmrtím a určitě stojí za to ho zkoumat dál a používat“. Opakovaně doporučoval i jeho preventivní použití s tím, že takto lze zabránit tomu, aby se člověk nakazil a onemocněl. Odkazoval se na svou práci, která je ale v mnoha ohledech velmi problematická.

Zavádějící je už název studie, který odkazuje na to, že Isoprinosine prokazatelně snížil úmrtnost v domovech seniorů. „V abstraktu sami autoři uvádějí, že ,si myslí, že na snížení mortality se významně podílel Isoprinosine; jde však o předběžná data, která potřebují ověření na velkých studiích‘,“ popisuje ve svém zhodnocení práce pro Český klub skeptiků Sisyfos profesor Lukáš Smolej, zástupce přednosty pro klinický výzkum IV. interní hematologické kliniky Fakultní nemocnice v Hradci Králové.

V publikaci také vůbec nejsou uvedené nežádoucí účinky léčby. „Není známa příčina úmrtí nemocných, kteří zemřeli; není tedy jasné, zda příčinou úmrtí byl covid-19 či jiné onemocnění. Není uvedeno rozdělení nemocných dle závažnosti průběhu,“ dodává profesor Smolej. Problematické je i to, že pacienti, kteří byli pozitivně testování na přítomnost viru SARS-CoV-2 a následně se u nich objevily příznaky bakteriální pneumonie, byli léčeni antibiotiky na základě CRP nad 70 mg/l, poslechového nálezu, horečky a nízké saturace kyslíkem: „Tato kritéria však nemohou odlišit bakteriální pneumonii od pneumonie covid-19.“

„Již v roce 2016 publikoval prof. Beran v BMC Infectious Diseases výrobcem sponzorovanou práci, která prý ukazuje, že Isoprinosine je efektivní v léčbě respiračních viróz. Sice je to efektivita více než pochybná, protože statisticky významný efekt byl zachycen pouze v jedné post hoc vymezené skupině, a i v tomto případě byla velikost efektu z klinického hlediska malá, ale asi to stačilo, aby Isoprinosine autorům studie učaroval. Jiří Beran se stal nekritickým propagátorem Isoprinosinu mezi lékaři i mezi laiky,“ popisuje Jaromír Šrámek, předseda Českého klubu skeptiků Sisyfos, který působí na 1. lékařské fakultě Univerzity Karlovy.

„To ještě není nic špatného, poctivého klinického vědce něco takového motivuje k tomu, aby se pokusil realizovat v rámci svých možností co nejlepší klinickou studii. Bohužel Jiří Beran udělal něco jiného. Prosadil použití Isoprinosine ve třech domech s pečovatelskou službou, nezajistil ani základní formality nezbytné pro klinické testování, ani souhlas etické komise, nezajistil pořádný sběr dat, nezajistil řádné srovnání, a tak získal metodologicky bezcenné a pochybnostmi o etické přijatelnosti zatížené výsledky. Jejich špatnou analýzou získal zdání pozitivního výsledku,“ shrnuje situaci.

Sami autoři uvádějí, že se jedná o prospektivní studii probíhající od června do září 2020, přesto ke „schválení“ etickou komisí Fakultní nemocnice Hradec Králové došlo až 19. 11. 2020 (Podle informací Zdravotnického deníku byla Etická komise FN Hradec Králové  požádána pouze o schválení publikování výsledků studie. O jejím provádění nevěděla, nechtěla však bránit publikaci, protože šlo o covid a autorem byl „přední vakcinolog“.  Vyjádření nakonec dala ve znění: „projekt byl schválen etickou komisí“, nicméně potom toho zpětně litovala s tím, že měla vydat souhlas jen s publikováním dat – poznámka redakce ZD.). Není ani jasné, zda lidé žijící ve třech domovech seniorů, kteří byli zahnuti do studie, podepisovali informovaný souhlas s tím, že budou léčeni pro své onemocnění lékem, řádně neotestovaným v nové indikaci. Celkem bylo do studie zahrnuto pouze 156 osob (s pozitivním PCR testem), tedy o několik řádů méně, než je obvyklé při klinických studiích léků.

Tabulka, která je přiložena ke „studii“ profesora Berana, uvádí přehled celkového počtu lidí ve třech domovech seniorů (celkem 301 lidí), z toho mělo 156 pozitivní PCR test na SARS-CoV-2 a 142 těchto pozitivních dostalo inosin pranobex a pouze 14 sloužilo jako kontrolní skupina (vyznačena naší redakcí červeným rámečkem, tato kontrolní skupina byla pouze v jednom domově a dva další domovy byly bez kontrolní skupiny)! Zdroj: Pathogens

„Hlavní metodologický problém je nenáhodný výběr léčené a neléčené populace a velmi malá velikost srovnávací, kontrolní, neléčené skupiny. Nemáme také dostatek informací o léčené a neléčené skupině, abychom mohli posoudit, zda jsou kromě podání léku srovnatelné. Studie nebyla kontrolována placebem ani zaslepená, což také není ideální,“ popisuje docent Jan Trnka, vedoucí Katedry biochemických oborů 3. LF UK. Podle něj tak ve studii předložená data neukazují „nic užitečného, kromě etických a metodologických pochybení autorského týmu“. „Nelze z ní udělat závěr o pozitivním či negativním vlivu léku Isoprinosine na riziko úmrtí na covid-19,“ dodává.

Za velmi problematickou a neprůkaznou považuje zmiňovanou studii také Aleš Antonín Kuběna, statistik a designér biomedicínských výzkumů, který působí na Farmaceutické fakultě UK a ve Všeobecné fakultní nemocnici v Praze. Biomedicínský výzkum obecně pracuje s nejistotou a biomedicínská statistika je třeba k tomu, aby tuto míru exaktně vyčíslil, nikoliv aby nejistotu přetavil v jistotu. Problém nastává, pokud se někdo předem pokusí upravit data a jejich zpracování, aby získal požadované výsledky.

„Z celé kontrolní skupiny zemřeli čtyři pacienti. Kdyby přežilo o jednoho více, celý výsledek se zhroutí jako domek z karet. Pro tak malou kontrolní skupinu není statistický ani etický důvod. Statistika nejsilněji působí, pokud jsou kontrolní a experimentální skupina vyvážené, etické důvody někdy velí nezahrnovat do experimentální, tedy neprověřené terapie víc pacientů, než je nutno. To se ale tedy nestalo,“ popisuje statistik.

Navíc podle něj nebyly kontrolní a experimentální skupiny transparentně popsány. Není tedy zřejmě, zda a jak se od sebe lišily věkem, pohlavím či přítomností dalších chronických onemocnění. „Malá kontrolní skupina dává jen velmi hrubý odhad, jak by úmrtnost vypadala bez nasazení Isoprinosinu, a volba tak malé skupiny působí, spolu s netransparentností, dojmem snahy ‚jít štěstíčku naproti‘,“ dodává s tím, že se ve zveřejněném článku objevuje hned „několik statistických oxymóronů a sporných výsledků těsně vedle sebe“.

Spiknutí se nekoná, Isoprinosine není utajovaný lék proti covid-19

Během předchozích měsíců se v českých médiích objevilo hned několik článků a rozhovorů, které popisovaly Isoprinosine jako přinejmenším nadějný lék na covid-19. Na sociálních sítích a také na dezinformační scéně jsou závěry zmiňované práce profesora Berana a možnosti využití Isoprinosinu hodnoceny často zcela mimo realitu. Bezpečnostní centrum Evropské hodnoty zaznamenalo na dezinformačních webech více než 150 článků na toto téma.

„Lék samotný i profesor Beran jsou na dezinformační scéně vnímaní extrémně pozitivně a v některých případech jsou používání jako argument, že se jedná o celosvětové spiknutí – lék není schválený, protože funguje a ‚oni‘ potřebují, aby se lidé báli covid-19 a mohlo se očkovat,“ přibližuje obvyklé narativy Veronika Krátká Špalková, analytička centra. Tyto představy ale rozbíjí samy dezinformační weby tím, že tvrdí, že se jedná o lék používaný v řadě zemí. „Celosvětové spiknutí se opět nekoná,“ dodává.

Na dezinformačních webech tak vycházejí články s titulky jako „Čech otestoval fungující lék proti koroně. Farmakolichváře trefí šlak“, „Česko v moci lhářů! Péče sorosovských euromarxistů o zdraví lidu: Proč bojovníci proti COVIDu neprosadili volný prodej fungujících léků jako v Polsku?“, „Profesor Beran: Lék na Covid-19 už dávno máme! Tady je!” VIDEO, „Vyléčil sebe, svého syna a stovky důchodců. Místo díků po něm jdou. Opravdu potřebujeme americkou vakcínu za miliardy?“ nebo „Profesor Beran: Lék na Covid-19 máme! Přesto se bude očkovat!“.

„Je zřejmé, že veřejnost si vždy ráda najde nějakého šampiona, který tvrdí něco, co chce slyšet. Tím spíš, když jde proti proudu a má tak neodolatelnou aureolu odvážného rebela, který jde proti systému. To obzvláště milujeme,“ uzavírá s jistou dávky nadsázky farmakolog Jan Strojil.

Ludmila Hamplová

DALŠÍ ČLÁNKY Z RUBRIKY