Imunoterapie změnila léčbu rakoviny plic, přesto dlouhodobě pomáhá jen zhruba polovině pacientů. Proč? Podle světově uznávaného onkologa Freda Hirsche z USA za to může fakt, že lékaři stále volí léčbu podle zastaralých, příliš jednoduchých biomarkerů. Na Kongresu diagnostiky a intervence dýchacích cest v Praze zároveň vyzval, aby lékaři nespoléhali jen na jeden biomarker. Budoucnost je podle něj v kombinovaných ukazatelích.
Imunoterapie je průlomová technologie, která využívá vlastní imunitní systém pacienta k boji proti onemocněním, čímž mu dokáže prodloužit život i o mnoho let. Zároveň ale nese riziko toxicity a obrovských nákladů. Pokud totiž lékaři volí léčbu na základě špatného nebo nedostačujícího ukazatele neboli biomarkeru, může to znamenat zbytečnou toxicitu, oddálení efektivní terapie nebo dokonce rychlou progresi onemocnění. „Používáme historické biomarkery. Teď potřebujeme moderní, kombinované přístupy,“ upozornil Hirsch.
Potřeba evidence-based standardů
Výběr pacientů pro imunoterapii dnes ve většině zemí stojí na dvou ukazatelích – PD-L1 (ligand na povrchu buněk včetně nádorových) a počtu genetických mutací (TMB). Konkrétně se lékaři rozhodují podle „exprese“ PD-L1 biomarkeru, přičemž 50procentní exprese se často považuje za jakousi hranici toho, zdali je pacient vhodný pro imunoterapii, či nikoliv. To reálně rozhoduje o jeho životě či smrti. Hirsch však upozorňuje, že oba parametry mají zásadní limity.
„Kde se vzala hranice 50 %? PD-L1 je dynamická proměnná, ne statická kategorie,“ řekl. Připomněl také studii, která ukazuje, že pacienti s PD-L1 nad 80–90 % mají výrazně lepší výsledky než ti, kteří jsou jen těsně nad hranicí 50 %. Přesto se v klinické praxi obě skupiny hází do jednoho pytle.
U TMB je situace podobná. „Neexistuje standardizace. Někdo používá hranici 20, někdo 10, někdo 13. To je velký problém,“ zdůraznil Hirsch. A navíc: vysoké TMB neznamená automaticky citlivost na imunoterapii. Typickým příkladem je malobuněčný karcinom plic, který má extrémně vysoké mutační zatížení, ale přesto nereaguje tak, jak by se očekávalo.
Když genetická chyba řídí nádor
Hirsch upozornil na důležitý, ale často opomíjený fakt. U pacientů, jejichž nádor je poháněn specifickými genetickými změnami – například mutací v genu EGFR (gen, který řídí růst buněk, a jeho porucha vede k „překotnému“ množení rakovinných buněk) nebo přestavbou ALK (další gen, který se může „přepojit“ a začít nádor aktivně podporovat) – imunoterapie většinou nefunguje. Tito pacienti mají takzvaný onkogenní driver, tedy hlavní mutaci, která rakovinu doslova „řídí“. A právě u těchto typů nádorů imunoterapie zpravidla nepřináší žádný prospěch, takže pro pacienty není vhodnou léčbou.
To znamená, že ještě před tím, než vůbec začne debata o PD-L1 nebo TMB, je nutné provést komplexní molekulární diagnostiku.
Mohlo by vás zajímat
Hirsch otevřeně říká, že obor dnes stojí na prahu zásadní změny. „Potřebujeme přejít od jednoho biomarkeru k multiplikovaným, kombinovaným ukazatelům, které zahrnují nádor, mikroprostředí i systémové faktory,“ uvedl.
AI mění pravidla hry
Hirsch rovněž ukázal, že technologie pokročily ještě dál, než se v klinické praxi běžně ví. „V časopise Nature Medicine jsme publikovali model, který pomocí strojového učení kombinuje charakteristiky z krve a z nádoru a vytváří predikční schéma pro imunoterapii,“ popsal. Tyto modely podle něj přinášejí výrazně lepší přesnost než klasické jednotlivé biomarkery.
Podobně funguje PROphet, proteomický test z tzv. tekuté biopsie. „I u pacientů s vysokým PD-L1 může PROphet rozlišit, kdo profitovat bude a kdo potřebuje kombinovanou léčbu.“ To je zásadní, neboť dnes se většina těchto pacientů léčí monoterapií, která u části z nich nedostačuje.
Budoucnost šitá na míru
Podle Hirsche budou budoucí predikční modely pracovat s širokým mixem informací – od genomiky nádorů, přes exprese proteinů až po proteomické signatury z krve. A to vše bude propojené algoritmy strojového učení.
Výsledek? Vysoce personalizovaná imunoterapie přesně pro ty pacienty, kteří z ní budou mít největší prospěch. Hirsch věří, že právě tento posun může zásadně zlepšit výsledky léčby, omezit zbytečnou toxicitu a umožnit lékařům přesnější volbu terapie v době, kdy cílených i imunologických možností rychle přibývá.
