Brzy může být genová terapie hemofilie realitou. Léčba spočívá v jedné jediné injekci, po níž se pacienti „uzdraví“, říká docent Jan Blatný

V posledních dvou letech se objevily léky s prodlouženým účinkem, u nichž stačí injekční aplikace jednou dvakrát za týden, u určitých typů hemofilie dokonce jednou za dva týdny. To je pro nemocné velká úleva, říká docent MUDr. Jan Blatný, Ph.D. který je primářem Oddělení dětské hematologie FN Brno, členem výkonného výboru EAHAD a koordinátorem Českého národního hemofilického programu. Foto: FN Brno

V léčbě hemofiliků, tedy lidí s poruchou srážlivosti krve, probíhá doslova revoluce. Vědci totiž zkoumají možnosti genetické terapie, jež by hemofilikům výrazně pomohla. Velmi zjednodušeně lze říci, že při genetické léčbě se do velmi oslabeného viru, který není nebezpečný, umístí funkční gen zodpovídající za produkci faktoru krevního srážení a vir pak tento gen zanese do jaterní buňky, kde se začne vytvářet potřebný faktor. „Zatím bylo prokázáno, že efekt trvá v řádu let,“ zdůrazňuje k tomu docent Jan Blatný, primář Oddělení dětské hematologie FN Brno a koordinátor Českého národního hemofilického programu. Právě o genové léčbě – a nejen o ní – diskutovali minulý týden v Praze odborníci na kongresu European Association for Haemophilia and Allied Disorders (EAHAD). Zúčastnilo se jej 2600 lidí z více než osmdesáti zemí. Členem výkonného výboru EAHAD a prezidentem kongresu byl právě docent Blatný.

 

Pane docente, jak se v dnešní době hemofilie léčí?

Po několika dekádách, kdy vlastně nic nového v léčbě hemofilie neexistovalo, se objevují dvě modality, které umí zásadně měnit životy osob s hemofilií. A to je také jeden z důvodů, proč na tento kongres nakonec přijelo 2600 lidí z více než osmdesáti zemí. O co jde? V posledních dvou letech se objevily léky s prodlouženým účinkem, u nichž stačí injekční aplikace jednou dvakrát za týden, u určitých typů hemofilie dokonce jednou za dva týdny. Ještě větší změnou jsou pak nové léčebné možnosti, kdy se tělu nedodává přímo faktor krevní srážlivosti, ale nahrazuje se jiným mechanismem. Tyto léky je možno podávat jednou týdně, některé i s menší frekvencí, a to pouze pod kůži. Některé z těchto preparátů jsou již v EU registrované, registrace dalších se připravuje. Jde o fantastickou změnu, srovnatelnou s tou, která přišla před čtyřiceti lety při zavedení profylaxe.

Jak si lze vysvětlit pojmy, že se „tělu nedodává přímo faktor krevní srážlivosti, ale nahrazuje se jiným mechanismem?“

V případě jednoho z léků, který lze podat pod kůži, jde o tzv. bispecifickou protilátku, která se naváže na místa koagulační kaskády před a za místem, kde chybí daný faktor, a vlastně ho tím „přemostí“. (Nově vyvinutá bispecifická protilátka označená ACE910 a nazvaná emicizumab dokáže obejít funkci FVIII tím, že propojí aktivovaný faktor IX a faktor X, což vede k aktivaci faktoru X a dokončení koagulační kaskády, tedy k vytvoření stabilního fibrinového koagula. Její účinnost a bezpečnost byla ověřena pokusy na modelech hemofilie u primátů a v první fázi klinického zkoušení u zdravých subjektů. Následně byly úspěšně dokončeny i studie fáze 2 a 3 a lék je nyní v EU registrován pro osoby s hemofilií A a inhibitory. Byl podán již i prvním pacientům v ČR pozn. red.). Takže i když tato látka sama o sobě nemá aktivitu faktoru krevního srážení, tak je schopna krevní srážení navodit na úrovni, jež odpovídá téměř normálním hodnotám. Zatímco tento lék je již k dispozici v ČR a první pacient jím byl léčen dokonce na našem pracovišti v Brně, někteří výrobci se snaží vyvinout i koncentráty chybějících faktorů, které by se také daly podávat podkožně. Ty ale ještě k dispozici nejsou.

A jak to vypadá s genovou léčbou? Kdy ta bude přístupná?

Před patnácti lety se o tom hovořilo a tak trošku i snilo, ale studie, které koneckonců byly prezentované i tady v Praze, ukazují, že v současné době může být genová terapie realitou. Netroufám si odhadnout, kdy přesně bude genová léčba reálně k dispozici, zda za pět nebo deset let, ale probíhající klinické studie, kterých se účastní desítky pacientů, jsou úspěšné. Léčba spočívá v jedné jediné injekci, po níž se pacienti „uzdraví“. Genová léčba neupravuje původní geny, ale velmi zjednodušeně lze říci, že tam, kde gen – v tomto případě jednoho z faktoru krevní srážlivosti – chybí, tak se za pomoci vektoru dodá do jaterní buňky a ta začne díky dodanému genu vytvářet potřebný faktor. Vše je ale nutné ještě „doladit“. Je kupříkladu nutné zajistit, aby byla léčba bezpečná po dlouhou dobu. Již současné studie však ukazují, že jedna injekce bude stačit na „úzdravu“ po dobu několika, snad i mnoha let…

Počítá se s tím, že vyléčení potrvá po celý život?

To je jedna z otázek, které zatím nebyly zodpovězeny. Protože na to, abychom věděli, zda vyléčení bude na celý život, bychom museli mít k dispozici někoho, koho bychom po jeho celý život sledovali. Zatím bylo prokázáno, že efekt trvá mnoho let. I kdyby to bylo „jenom“ pět nebo deset let, tak je to obrovský rozdíl proti tomu, když si léky pícháte třikrát týdně do žíly.

Pokud genová léčba bude potvrzena, za jak dlouho by se mohla objevit i v České republice?

Nemyslím si, že by se k nám dostala jindy, než do zbytku Evropy. Léčba hemofilie je u nás na velmi vysoké úrovni, takže bychom jistě nebyli v nějaké druhé nebo třetí vlně. Ovšem kdy to přesně bude, to vám říci neumím, nebude to však dříve než za pět let. Berte to ale jako orientační informaci, protože bude záležet na tom, jak budou v dlouhodobém horizontu příslušné studie úspěšné. Může to trvat i déle.

Léčba hemofilie u nás před rokem 1989 pokulhávala za světem. Kdy došlo ke srovnání s vyspělými státy?

Léčba hemofilie ve světě za posledních čtyřicet let značně pokročila, u nás to bylo bohužel ve větší míře možné až po roce 1989. I když jsme před třiceti lety uměli hemofilii dobře léčit, léčit jsme ji vlastně nemohli, protože se sem léky nedostávaly. Tehdejším standardem světové léčby bylo, že se buď z plazmy, anebo později genetickým inženýrstvím vyrobil koncentrát faktoru krevního srážení VIII nebo IX, tedy ten, co nemocnému v těle chybí, a pak se mu tento koncentrát opakovaně podával do žíly, zejména při krvácení. Bez této léčby měli nemocní desítky či dokonce stovky závažných krvácení za rok, nejčastěji do kloubů nebo do svalu, ale i do centrálního nervového systému. A mohly nemocného stát život. Bez účinné léčby většina lidí s těžkou formou hemofilie ve druhé nebo nejpozději třetí dekádě často končila na invalidním vozíku.

V současné době používáme standardy léčby běžné ve světě, kdy léčíme nejenom krvácení, ale snažíme se jim předcházet. Proto léky nemocnému podáváme i v případě, když nekrvácí, abychom krvácení předcházeli. Podle dat registru Českého národního hemofilického programu, což je mezioborová organizace, která koordinuje péči o hemofilii v České republice, se v současné době medián počtu krvácení do kloubů za rok z desítek nebo stovek snížil na pouhé dvě. Takže když potkáte na ulici chlapce, který byl již odmala efektivně léčený, tak nepoznáte, že hemofilii má. Přesto jsou tito nemocní krvácením ohroženi při jakýchkoliv úrazech, autohaváriích, anebo operacích. Je to pro ně velmi svízelná záležitost, která musí být zavčas a rychle řešena odborníkem. Výhodu máme v tom, že je v naší zemi velice dobře vyvinuta sít hemofilických center, takže se nestane, že by se hemofilik dostal do péče někoho, kdo s touto nemocí nemá žádné zkušenosti, což by se jinak stát mohlo, protože osob postižených touto nemocí je v ČR asi tisíc a to je poměrně málo. Hemofilická centra jsou dvou úrovní – komplexní a léčebná. Český svaz hemofiliků, což je pacientská organizace, si nechal udělat průzkum, podle něhož by nikomu z nemocných neměla cesta do jeho centra trvat déle než dvě hodiny veřejnou dopravou.

Jsou tato centra srovnatelná s vyspělými západoevropskými?

Zcela jistě se jedná o naprosto srovnatelnou péči a je i řada zemí v rámci EU, kde třeba tak dobrou péči jako u nás nemají. I v porovnání s Německem, Francií nebo evropskými severskými zeměmi jsme na tom dobře, i když Německo a třeba Švédsko je na tom ještě lépe. Když bych ale udělal porovnání se zeměmi, které se k EU připojily později než my, tak ty jsou na tom zase výrazně hůř.

Naše komplexní centra jsou dokonce akreditovaná nejenom národními a mezinárodními odbornými společnostmi, ale i ministerstvem zdravotnictví. V Brně máme dětské i dospělé centrum v rámci Fakultní nemocnice Brno, stejně tak je tomu i v Praze, kde se o dospělé stará Ústav hematologie a krevní transfuze a o děti centrum v rámci Fakultní nemocnice v Motole. Centra léčebné péče vlastně kopírují univerzitní nemocnice v jednotlivých krajích, takže je to nastaveno velice dobře.

Zatímco péče o hemofiliky je u nás excelentní, existují mezi vyspělými zeměmi i takové, které takovou úroveň péče nemají?

Jedna věc je systém péče a druhá odborníci. Zatímco odborné znalosti se dají naučit, tak vybudování fyzické struktury péče je již o něco náročnější. V zemích jako jsme my, je to o něco jednodušší, a znovu opakuji, že nikdo u nás nemusí za péčí cestovat déle než zhruba dvě hodiny veřejnou dopravou. Ale existují severské země, USA nebo Kanada, kde musí hemofilici za lékařem i letadlem. I to se ale dá, když máte peníze… Existuje však řada zemí, kde to hemofilici mají mnohem těžší.

Jaká je situace v úhradách preparátů, je léčba dostupná všem?

Díky tomu, že léky pro hemofilii se nedají použít jinak, nejsou zneužitelné. Počet osob s hemofilií je navíc dlouhodobě stabilní, nezvyšuje se. Tady bych chtěl vyzdvihnout spolupráci plátců – tedy pojišťoven, ministerstva a jednotlivých nemocnic, kdy se podařilo dosáhnout toho, že je léčba hemofilie v současné době hrazena mimo tzv. případový paušál. Tedy to, co pro naše pacienty použijeme, tak to dostaneme i zaplaceno. Samozřejmě, že se jedná o veliké peníze – finanční částka, která je spotřebována na léčbu hemofilie v ČR se ročně blíží jedné miliardě korun. Proto dbáme na to, abychom léčili rozumně a smysluplně. Víme, že se platby od pojišťoven nemocnicím někdy opožďují, a to se týká i plateb za hemofilii, nicméně nakonec platby uhrazeny jsou. Věřím, že i zde se stav bude nadále jen zlepšovat. Všechny stávající léky pro hemofiliky tedy dostanou nemocnice zaplaceny a pacienti se tak nemusí obávat, že by léčeni nebyli, anebo že by byli léčeni nekvalitně. Je však zásadní, aby se do stejného režimu úhrad dostaly i léky nové, o nichž jsme hovořili. Často mohou být dokonce levnější, než léčba stávající (typickým příkladem jsou pacienti s hemofilií a inhibitory, kde může nová podkožní léčba nejen zvýšit efekt, ale i uspořit peníze). Podmínkou pro její použití je ale úhrada ve stejném režimu, jako je tomu u léků používaných dosud.

Takže se nemůže stát, že by se někdo ke svému léku nedostal…

To se v žádném případě nestane.

Jaká úskalí s hrazením léčebné péče u hemofiliků existovala dříve?

Léky sice byly hrazeny, ale podléhaly limitu pro jednotlivé nemocnice. To znamená, že ve chvíli, kdy si nemocnice vyčerpala svůj limit třeba tím, že léčila řadu jiných pacientů, pak cokoliv, co bylo nad něj – tedy včetně léků pro hemofiliky – už musela nemocnice platit sama. Pokud stojí ročně léčba jednoho hemofilika miliony až několik desítek milionů korun, pak to byla pro nemocnici obrovská zátěž a občas tak musela odkládat některé chirurgické výkony, protože prostě na ně neměla peníze. Ovšem před několika lety došlo k zásadní změně, kdy jsme i s pomocí národních dat plátcům péče mohli předložit výsledky léčby. Bylo jasné, že jsou finance vynakládány smysluplně. Vznikla tak příloha úhradové vyhlášky, ve které jsou taxativně vyjmenovány léky, které pacientům s hemofilií pomáhají, a ty jsou hrazeny podle toho, kolik se jich reálně použije, pakliže jsou použity v centru, které je na to uzpůsobené. Pokud se jedná o pojišťovny, tak na plné proplácení péče přistoupily po VZP postupně všechny.

O nemoci je všeobecně známo, že postihuje pouze muže a žena je skrytá přenašečka. Prý se ale i stalo, že onemocněla žena. Je to pravda?

Může se to stát, ale je to velmi vzácné. U žen jsou dvě možnosti: buď jsou to jenom přenašečky, což se většinou obejde bez klinických projevů, ale u určitého malého procenta žen i ono „přenašečství“ může vést k tomu, že má hladinu faktorů tak sníženou, že se to projeví krvácivostí. Nikoliv ale ve formě těžké, spíše lehké hemofilie. I to je však pro ženu někdy velmi svízelné s ohledem na menstruační krvácení, porody apod. Když je ale otcem dítěte hemofilik a matkou přenašečka, tak se pak někdy může narodit dívka s hemofilií. Je to ale genetický nález, který často vede k předčasnému spontánnímu ukončení těhotenství, takže řada takových dětí se ani nenarodí. Nevím o nikom takovém u nás, ale v některých zemích jsou popisovány ženy, které hemofilií v této formě trpí.

Stane se ještě dnes u nás, nebo jinde v Evropě, že by někdo na hemofilii umřel?

Stává se to. Jen v Evropě existují desítky tisíc osob s hemofilií a loni zde zemřelo dle údajů registru EUHASS zhruba 140 lidí na různá krvácení. Když se hemofilik nějak zraní, pak je vždy velmi důležité, aby zavčas dostal svůj lék, anebo aby se dostal do centra, kde mu lék mohou podat, jinak se hemofilie projeví se vší silou, kterou má a nemocný může opravdu zemřít za poměrně krátkou dobu. Je to i jeden z důvodů, proč v současné době Český svaz hemofiliků ve spolupráci s dalšími odbornými společnostmi připravuje informační kampaň o tom, jak se s těmito nemocnými má zacházet třeba v případě, když se zraní a přijede k nim záchranná služba. Osvěta se proto týká i záchranářů, aby přesně věděli, co mají dělat.

Je rozdíl v léčbě hemofiliků u dospělých a u dětí?

V principu ne, ale v reálu ano. Za léčbu dětí odpovídají rodiče a ti si dávají hodně pozor na to, aby léčba jejich dětí byla optimální. U dospělých někdy narážíme na to, že pravidelnou profylaktickou léčbu nechtějí. Mnoho z nich totiž trpí velikými bolestmi a mají už mnoho poškození – někteří z nich museli podstoupit i řadu operací a mohou být i na invalidním vozíku a tak je pro ně představa aplikace injekcí do žíly natolik nepříjemná, že ji ani nechtějí. Říkají, že už stejně mají klouby zničené, nechtějí si píchat lék každý druhý den, protože už to cítí jako velkou zátěž. Například pro ně by byl efekt nové léčby nepopiratelný, neboť by prodloužil intervaly aplikací (v případě použití léků s prodlouženým účinkem), případně by jim nitrožilní aplikaci zcela nahradilo podání léku pod kůži. Snažíme se jim spolu s pacientskými organizacemi vyjít vstříc, vysvětlit jim okolnosti léčby, ale rozumím tomu, pokud někteří z nich přesto rezignují.

Co má udělat matka jako první, když neví, že v rodině tato nemoc existuje a zjistí, že její dítě má hemofilii?

Zdaleka ne vždy se nemoc vyskytuje v rodině. Třetina mutací se totiž objeví nově. A je pravda, že že se leckdy o nemoci v rodině neví do doby, než se narodí chlapec, protože se nemoc i po několik generací šíří jenom v ženské linii, kde se potíže nevyskytují. Pak je to pro maminku vždy veliký údiv, neboť vůbec nevěděla, že je přenašečkou. Celoplošný screening pro tuto nemoc, která je tak vzácná, samozřejmě nemá význam dělat. Pokud má maminka podezření, že její dítě nemoc má, tak nejrychlejší pomoc najde, když se rovnou obrátí na hemofilické centrum. V něm nejsou jenom lékaři a sestry, ale i psychologové a fyzioterapeuti, funguje tam prostě komplexní tým. Je jasné, že pro maminku takto nemocného dítěte to bude do budoucna znamenat mnoho změn v uvažování, ale musí se k ní dostat veškerá pomoc včetně informace o moderní léčbě, díky níž se tato nemoc dá zvládnout. Když jsem v tomto oboru začínal, což bylo v devadesátých letech, tak byla hemofilie jedním z doporučovaných důvodů pro ukončení těhotenství. V současné době je tomu jinak, protože dnes už hemofilie není důvodem, proč by ženy neměly mít dítě.

Zmínil jste Český svaz hemofiliků, existují ještě další společenství?

Existuje Světová hemofilická federace se sídlem v kanadském Quebecu, která má působnost celosvětovou, ale v jednotlivých zemích má své národní organizace, což je u nás již zmiňovaný Český svaz hemofiliků. Kromě toho je v ČR ještě Hemojunior, což je dobrovolné sdružení rodičů a dětí s hemofilií, a sdružuje i lidi, kteří se chtějí aktivně podílet na pomoci dětem s touto nemocí. Hemojunior velmi úzce spolupracuje se svazem hemofiliků. Pacientská organizace tady má jednoznačný význam stran edukace svých členů a stran zastání – hlas organizace je totiž vždy silnější než hlas jednotlivce. Je třeba zdůraznit, že není proč se stydět za to, že je někdo hemofilikem! Jiný je zase tlustý, nebo malý…

Olga Böhmová