Moderní imunoterapie přinesly revoluci v léčbě nádorových onemocnění, avšak jejich dlouhodobý účinek často narážel na předčasnou vyčerpanost imunitního systému. Genově upravené T-buňky, které mají za úkol vyhledávat a ničit rakovinné buňky, se v těle pacienta po čase unaví, ztrácejí svou sílu a odumírají. Nové poznatky z americké University of California však ukazují, že dočasná proměna jejich vnitřního nastavení během laboratorní výroby jim dokáže dodat potřebnou vytrvalost a metabolickou kondici. Díky tomu vydrží bojovat proti nádorům výrazně déle a s vyšší intenzitou.

U buněčných terapií využívajících takzvané chimerické antigenové receptory (CAR-T) nebo modifikované T-buněčné receptory (TCR) hraje zásadní roli fakt, v jakém vývojovém stadiu se T-buňky nacházejí v momentě podání pacientovi. Běžné kultivační postupy vedou k jejich rychlému zrání. Dokážou sice zaútočit na nádor okamžitě, ale velmi rychle podléhají funkčnímu vyčerpání.

Odborníci se proto zaměřili na bílkovinu označovanou jako p53. Ta je známá především jako strážce genomu a potlačovač nádorového bujení. Zjistili, že její krátkodobá farmakologická aktivace během přípravy T-buněk dokáže buňky přesměrovat do dlouhodobějších paměťových forem.

„Přechodná farmakologická aktivace dráhy p53 podporuje tvorbu paměťových T-buněk, zvyšuje metabolickou kondici a zlepšuje protinádorovou aktivitu geneticky upravených TCR-T buněk,“ vysvětluji autoři studie zveřejněné na webu Frontiers.

Brzda vyčerpání a lepší energetický metabolismus

Klíčem k tomuto úpravnému kroku se stala dočasná inhibice proteinu MDM2, který za normálních okolností hladinu p53 potlačuje. Při použití specifického inhibitoru (například látky Navtemadlin) vykazovaly upravené lidské T-buňky výrazně odlišný genetický profil. Zachovaly si schopnost dělení, ale zároveň u nich došlo k výraznému potlačení genů spojených s vyčerpáním imunity.

Důležitým aspektem byl také vliv na mitochondrie – energetické centrály buněk. Buňky ošetřené tímto způsobem získaly větší záložní respirační kapacitu. Umožnilo jim to lépe zvládat stresové podmínky v okolí nádoru a produkovat vyšší množství obranných cytokinů.

„Tato zjištění identifikují přechodnou aktivaci p53 jako farmakologickou strategii k posílení paměťového programování během výroby T-buněk a naznačují klinicky proveditelný přístup k získání vyšší účinnosti adoptivních T-buněčných imunoterapií,“ konstatují výzkumníci.

Úspěšné testy a potenciál pro budoucí praxi

Vysokou účinnost nového postupu potvrdily laboratorní testy, při nichž byly TCR-buňky namířeny proti buňkám melanomu. T-buňky připravené v přítomnosti inhibitoru MDM2 likvidovaly nádorové buňky po dobu až 160 hodin výrazně lépe než buňky vyrobené běžným způsobem, a to i bez přítomnosti podpůrných stimulátorů. Ty se jinak běžně přidávají, ale mohou mít pro organismus pacienta toxické vedlejší účinky.

„T-buňky s geneticky upraveným TCR generované za přítomnosti inhibitoru MDM2 Navtemadlin prokázaly ve srovnání s konvenčně vyráběnými buňkami nadřazené ničení nádorových buněk in vitro,“ vyzdvihují autoři studie.

Jelikož se už inhibitory MDM2 nacházejí v různých fázích klinického testování jako samostatná léčiva, mohla by se tato metoda poměrně snadno začlenit do stávajících postupů laboratorní výroby buněčné terapie, aniž by bylo nutné provádět další složité genetické zásahy do buněčného genomu.