Mnoho léků, málo pacientů. Klinické studie onkologických terapií naráží na dosud neznámou komplikaci

Realizovat klinickou studii léku cíleně účinkujícího na mutaci, kterou má jen zlomek onkologických pacientů, je sysifovská práce. Pacienti obvykle ani neví, jakou mutaci mají, proto je třeba geneticky otestovat velké skupiny nemocných - z nichž třeba jen procento danou mutaci skutečně má. Foto: Flickr

Vyzkoušet nový onkologický lék se dnes stává čím dál náročnějším úkolem. Důvod? Nedostatek pacientů, kteří by se mohli účastnit klinických studií. Někdy si za to mohou výrobci sami – například u imunoterapie si chce většina společností nechat patentovat podobný léčebný mechanismus, takže se de facto opakuje stejná studie bez nějakého dalšího přínosu a centra již odmítají na podobné zkoušky poskytovat pacienty. Snad ještě hůře jsou na tom ale cílené terapie zaměřené na konkrétní mutaci. Tu totiž mívá jen zlomek pacientů, kteří navíc obvykle nevědí, jaká mutace za jejich chorobou stojí. Výsledkem je dlouhé hledání a studie na desítkách pacientů, kde se nemusí odhalit všechny závažné nežádoucí účinky a je poměrně vysoké riziko, že výsledky mohou být zkreslené.

 

Příliš mnoho experimentálních léků, příliš málo pacientů – tak by se dal shrnout problém, na který nyní narážejí farmaceutické firmy během klinických zkoušek ve Spojených státech. Imunoterapie a personalizovaná medicína totiž s sebou sice přinášejí novou naději, ovšem také v medicínském výzkumu zřejmě bezprecedentní překážku. Patová situace je přitom částečně způsobena snahou farmafirem dostat lukrativní nové onkologické léky na trh, částečně pak povahou terapií, které mohou být velmi efektivní, ovšem jen u vybraných pacientů.

První případ se týká hlavně imunoterapie. Stačí doporučení panelu expertů FDA na schválení imunologického přípravku, a společnosti se mohou přetrhnout, aby vyvinuly další léky využívající imunitního systému k léčbě rakoviny. Mnohé z těchto experimentálních léků, které jsou nyní v klinických studiích, jsou si ovšem velmi podobné. Každá farmaceutická společnost chce totiž svou vlastní verzi, aby měla zisky v případě, že FDA terapii schválí. Výsledkem je přes tisíc běžících zkoušek a jejich množství roste. „Je těžko představitelné, že budeme podporovat přes tisíc studií,“ uvedl podle New York Times Daniel Chen, viceprezident biotechnologické společnosti Genentech.

„Všichni spěchají na trh. A my promarňujeme náš nejcennější zdroj – pacienty,“ domnívá se Peter Bach, ředitel Center for Health Policy and Outcomes při Memorial Sloan Kettering Cancer Center.

Jako příklad uveďme melanom, se kterým se v USA léči ročně přes 85 tisíc lidí. U většiny se přitom provádí chirurgický zákrok, takže zbývá deset tisíc lidí s relapsem, kteří jsou kandidáty na experimentální terapii. Velká část z nich se navíc neléčí v centrech, která jsou součástí sítě pro klinické studie, a svým pacientům tak účast ve zkouškách nenabízí. Společnosti proto musí o těch pár pacientů s relabujícím melanomem, kteří se léčí v centrech zapojujících se do studií, bojovat. Mnohé přitom skončí na tom, že se snaží najít dostatek účastníků, aby zjistily, zda léčba funguje, případně u koho.

„Já také“ hra za miliardy

Potíž ovšem je, že se tyto léky jeden od druhého příliš neliší. Imunoterapie cílící na bílkovinu známou jakou PD-1 je schválena pro léčbu rakoviny plic, ledvin, močového měchýře či Hodgkinova lymfomu. Mnoho farmafirem chce ale svůj vlastní anti-PD-1 lék. Doufají přitom, že imunoterapeutické přípravky se budou pro větší efekt kombinovat s jinými onkologickými léky, přičemž obvykle odmítají spoléhat na anti-PD-1 přípravek svého konkurenta. V nových klinických studiích se tak další anti-PD-1 léky zkouší stále dokola a proti stejným typům rakoviny.

„Kolik PD-1 protilátek planeta Země potřebuje?“ pozastavuje se Roy Baynes, viceprezident společnosti Merck, která jako první dostala povolení pro podobný lék v roce 2014.

Klinické zkoušky zaměřené na imunoterapii se přitom rozšířily tak rychle, že jim už většina největších center odmítá dodávat pacienty. Například The Yale Cancer Center se účastní méně než deseti procent studií zaměřených na imunoterapii, které jsou mu nabídnuty. Problém totiž je, že mnoho těchto zkoušek je z vědeckého hlediska nezajímavých, poukazuje Roy Herbst z onkologického centra. Společnosti, které studie sponzorují, se nezabývají novými výzkumnými problémy, jen chtějí mít schválený vlastní patentovaný lék.

Hledání může trvat roky

Jestliže je ale shánění pacientů pro klinické studie zaměřené na imunoterapii problematické, pak u jiných nových onkologických terapií je téměř nemožné. Jde totiž o léky, které cílí na mutace zásadní pro růst nádoru – tedy takzvané cílené terapie. Problém však je, že tyto mutace mohou být velmi vzácné. Většina pacientů s rakovinou navíc nemá tušení, jakou mutaci vlastně má, takže najít ty pravé znamená geneticky otestovat velké skupiny nemocných. To je pochopitelně velmi drahé – v USA stojí test kolem 5000 dolarů a pojišťovny ho obvykle nehradí. Většina pacientů mimo akademická centra tak toto testování nepodstoupila.

Společnosti, které mají potenciálně velmi účinné experimentální léky, tak musejí hledat účastníky do studií po celém světě, což může trvat roky. Aby otestovala kombinaci dvou přípravků na rakovinu plic, musela firma GlaxoSmithKline hledat ve Spojených státech, Japonsku, Jižní Koreji a Evropě po 13 měsíců, přičemž našla jen 59 pacientů se vzácnou mutací. Pfizeru zase trvalo tři roky, než našel padesátku lidí s rakovinou plic, kteří mají vzácnou mutaci ROS1. Tou trpí pouhé procento nemocných.

„Klinické studie s takto náročným hledáním účastníků není pro slabé povahy,“ říká Mace Rothenberg, viceprezident Pfizer.

Situaci alespoň trochu usnadňuje to, že FDA v případech nových cílených terapií zaměřených na vzácné mutace netrvá na velkých klinických studiích s kontrolní skupinou. Místo toho se soustředí na léky s tak významným efektem, že nemůže být pochyb o tom, že fungují. Jde například o studie, kdy nastane u všech pacientů remise, i když by podle dosavadních poznatků měli zemřít.

„Není to tak dávno, kdy jsme měli studie se 700 pacienty mávnutím ruky. To je teď téměř nemožné. Dnes může být studie s osmi lidmi,“ říká Norman Sharpless, ředitel Lineberger Comprehensive Cancer Center na University of North Carolina.

Odvrácená strana mince

Aby mohli vyzkoušet lék zaměřený na nádory způsobené mutací, která se vyskytuje u procenta pacientů, museli výzkumníci z Memorial Sloan Kettering rozhodit sítě i mimo akademická centra, kde se léčí většina lidí. Nabídli přitom uhradit větší část nákladů na genetické testování. Tak se do studie dostal i 67letý Bruce Fenstermacher, řidič náklaďáku v důchodu, který onemocněl rakovinou kůže. Nejdřív byl léčen imunoterapií, ta ale přestala účinkovat a melanom se znovu šířil. „Objev mutace byl pro pana Fenstermachera jako vyhrát Sportku,“ říká Suresh Nair, onkolog z Lehigh Valley Health Network. A zdá se, že experimentální léčba skutečně zabrala – jenže když je léčba určena pro tak malé množství pacientů, mají lékaři obavy, jak je najdou.

„Bůh chraň, ale kdyby někdo z mé rodiny onemocněl rakovinou, trval bych na genetickém testování. Jenže nevím, jaký výskyt je potřeba, aby společnost řekla: tyhle lidi si nemůžeme dovolit ztratit,“ říká David Hyman, vedoucí Early Drug Development Service při Memorial Sloan Kettering Cancer Center.

Klinické testy s malým počtem pacientů ale mohou být zrádné. Čím menší je studie a kratší její trvání, tím je větší riziko, že to, co se při zkoušce zdálo jako efekt, může být nakonec jen náhoda. „To nechává některé z nás podivínů prahnoucích po důkazech na pochybách, jestli to funguje,“ poukazuje Peter Bach.

Některé z nových onkologických léků mají tak dobré výsledky, že o jejich účinku nemůže být podle onkologa z oregonské univerzity Vinaye Prasada pochyb. Jenže už byly schváleny léky bez kontrolních skupin, které takové přínosy neměly, a další, které sice zpomalily růst nádoru, ale život neprodloužily. V malých studiích také mohou být pominuty závažné nežádoucí účinky, obává se onkolog Scott Ramsey z Fred Hutchinson Cancer Research Center. Ten se také bojí nákladů, které si nové léky vyžádají, a to včetně přímých výdajů z kapes pacientů. „Možná že chtějí, aby byly na trhu nové léky, ale přemýšlíte o tom, jestli jim tak skutečně prokazujeme službu,“ uzavírá.

-mk-